女子監獄內犯人傅源(江一燕飾)有一天無聲無跡便消失了，警政官松東路（劉青雲飾）前往監獄調查，卻發現傅源留給他到香城找她的線索。
香城受經濟大蕭條影響，全成民生困苦，可是首富高敏雄（郭曉東飾）卻勾結英政府官員，壟斷工商業，苛待工人。學生組織抗議示威，更接二連三發生工人跳樓自殺事件，死者均穿上控訴高敏雄的血衣。東路目擊其中一件跳樓自殺案，發現死者的自殺動機有疑點。當東路著手調查時，大學哲學系教授霍華（林家棟飾）主動聯絡東路，指出傅源半年前曾於他的報章刊登文字解碼遊戲，題目似與一連串的自殺事件有所關連。然而，越接近真相，卻發現真兇可能一直潛伏在自己的身邊，一連串自殺事件真相又是如何？
多年來飾演神探的劉青雲，雖然大家以「華人第一神探」稱號給他，可是青雲卻認為自己戲中的神探角色並不是有如占士邦一樣超乎想像爬高跳飛機，他每次都是盡力化險為夷，憑著常識及直覺推斷案件，拆炸彈也是靠書本來的知識，所以劉青雲自封為「抆水神探」，不過這位神探更有人性，更符合現實。
相對《消失的子彈》，《消失的兇手》今次劉青雲為了緝兇，要親身演出多場跳火車、騎馬、爆破動作場面。劉青雲：「今次演出對我也是個挑戰。」可是對青雲來說動作場面沒有考起他，反而令他最「頭痕」的是戲中要應付兩位女朋友，一個是一直左右松東路查案的傳源角色，由江一燕飾演，另一個是指腹為婚的常勝，由李小璐飾演，劉青雲說：「今次要同時應付兩個不同個性的女人，松東路喜歡傅源，傅源也很喜歡他，但他不可以表現出來；而面對喜歡自己的常勝，他對當年逃婚有點歉疚，但他要很清楚表現出自己對她不是男女感情，所以松東路面對兩位女性應該會感到很困難及吃力。」
劉青雲說：「《消失的兇手》是很有現實意義的，每個角色都可以在日常生活中找到影子，我很佩服羅志良導演，他在《消失的兇手》內注入很多對社會時事看法，因此這一部比他的上一部作品《消失的子彈》更有深度，是次劇情對現實有更多影射及反思，大家可以對號入座，思考背後意義，觀眾看《消失的兇手》時會更有共鳴。」
《消失的兇手》導演羅志良表示角色松東路以邏輯推理力強屢破奇案，可是今次 “兇手”的人物關係複雜，案件涉及嫌疑犯眾多，包括林家棟、李小璐、江一燕等人，而且消失的兇手中的兇手背後有眾多共犯支持，嫌疑犯也換了好幾人才最終鎖定。
